Im Juli 2019 wurde mit Ravulizumab ein weiterer monoklonaler Antikörper in Europa zugelassen. Natural history of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Die allogene Stammzelltransplantation geht mit einer erheblichen Transplantations-assoziierten Morbidität und Mortalität einher bedingt durch die hohen Raten an Transplantatabstoßungen insbesondere nach konventioneller Konditionierung, Infektkomplikationen und GVHD (Langzeitüberlebensraten ca. Zu methodischen Aspekten der Durchführung der Untersuchung wird auf Spezialliteratur verwiesen [22, 23, 24]. Das hämatologische Therapieansprechen bei PNH-Patienten wurde seitens der EBMT erarbeitet und sollte die Grundlage der Beurteilung sowohl des individuellen Ansprechens vor Therapieumstellung als auch der Maßstab innerhalb von klinischen Studien sein (Tabelle 5). Diese GPI-Anker werden benötigt, um bestimmte Moleküle auf der Zellmembran zu verankern. Des Weiteren kann eine Poikilozytose vorliegen, d.h. es kommen verschieden geformte, entrundete Erythrozyten im peripheren Blut vor. Inhaltliches Feedback ggf. Meistens geht der PNH jedoch eine aplastische Anämie voraus. Sofern möglich sollten naive sowie vorbehandelte PNH-Patienten in laufende Therapiestudien eingeschlossen werden. Bei klinischem Verdacht auf Rezidiv nach Transplantation ist eine erneute Analyse ebenfalls sinnvoll. Schwangerschaften bei PNH-Patientinnen sind mit einer hohen maternalen und fetalen Letalität verbunden mit einem erhöhten Risiko für atypische Thrombosen (11,6 % bzw. Als Frühindikatoren für ein bevorstehendes thrombembolisches Ereignis konnten abdominelle und thorakale Schmerzen sowie Dyspnoe und Hämoglobinurie identifiziert werden [13]. Als klassische Charakteristika einer chronischen hämolytischen Anämie stehen Schwäche, Fatigue und Belastungsdyspnoe im klinischen Vordergrund. Panzytopenie, Fachgebiete: Diese Veränderung ist nicht von Geburt an vorhanden, sondern entsteht erst im Laufe des Lebens (somatisch… Zwingend erforderlich ist ein Substitution von Folsäure (5 mg pro Tag) sowie je nach Laborwerten eine Gabe von Vitamin-B12 und Eisen. Daten zum Einsatz von Ravulizumab in der Schwangerschaft liegen im Gegensatz zu Eculizumab bislang nicht vor. Hierbei löst das Komplementsystem, ein Teil des Immunsystems, die Zerstörung der roten Blutkörperchen (Erythrozyten) aus. Bislang gibt es keine klinischen Erfahrungen zur Umstellung der PNH-Patienten von einer erhöhten Eculizumab-Dosis wegen Durchbruchhämolyse auf Ravulizumab. Im Hinblick auf eine Erhöhung der Einzeldosis gibt es aktuell keine Erfahrungen. Danach wurde sie von Marchiafava und Micheli 1911 ausführlicher in der Literatur erwähnt. :: Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie – Das vorliegende Dokument ist eine Übersetzung der französischen Empfehlungen. In circa 35 Prozent der Fälle kann es zu einem tödlichen Verlauf kommen, der hauptsächlich durch die Viel… PMID:21460245, Röth A, Hock C, Konik A, Christoph S, Dührsen U. Bei Patienten, die mit Ravulizumab eingestellt sind, kann die Erhaltungstherapiedosis ab der zweiten Gabe nach Aufsättigung um jeweils 7 Tage nach vorn oder hinten geschoben werden. Typischerweise zeigt sich eine bimodale Verteilung mit Nachweis einer CD59- und CD55-negativen Zellpopulation. Die Krankheit wird mit einer Häufigkeit von 1: 500000 aufgezeichnet. Fakultativ: freies Hämoglobin im Serum; Hämosiderin im Urin. Ihr liegt eine erworbene klonale Störung der hämatopoetischen Stammzellen des Knochenmarks zugrunde. Blood 133:530-539, 2019. Vom Schrecknis zum Laborparameter. Die in Tabelle 3 genannten Konstellationen sollten Anlass für eine durchflusszytometrische Analyse der GPI-verankerten Proteine auf Blutzellen sein. Die paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) ist durch die klassische klinische Trias hämolytische Anämie, Thrombophilie und Zytopenie gekennzeichnet. Während alle Patienten mit PNH die Symptome einer Hämolyse zeigen, treten die anderen Beschwerden sehr variabel auf. Blood 117:6786-6792, 2011. Dtsch Med Wochenschr 134:404-409, 2009. Chronic treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria patients with eculizumab: safety, efficacy, and unexpected laboratory phenomena. PMID:23636668, Tichelli A, Gratwohl A, Nissen C, Speck B. Copyright ©2021 DocCheck Medical Services GmbH |, Vorhofflimmern: paroxysmal oder persistierend? Thrombembolische Komplikationen stellen die klinisch relevanteste Komplikation für Patienten mit PNH dar und sind die Hauptursache für die erhöhte Morbidität und Mortalität dieser Erkrankung [3, 12]. zur Aktivierung von Thrombozyten und zur … im Befund sollten quantitative Angaben für die untersuchten Zellreihen ausgewiesen werden mit getrennter Angabe des Anteils von Zellen (PNH-Klongröße) mit völlig fehlender Expression GPI-verankerter Proteine (PNH-Typ III-Zellen) und reduzierter Expression (PNH-Typ II-Zellen). der Behandlung der AA mit PNH-Klon siehe insbesondere auch Leitlinie aplastische Anämie. Ann Hematol 98:2283-2291, 2019. In den vorliegenden klinischen Studien hat die Behandlung mit Ravulizumab eine vorteilhaftere Pharmakokinetik sowie einen Trend zu weniger Durchbruchhämolysen ergeben. Die paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) ist eine seltene erworbene Krankheit, die durch eine intravasale Hämolyse und eine Hämoglobinurie charakterisiert ist. Ravulizumab binden den Komplementfaktor C5, verhindern dessen Spaltung in die Fragmente C5a und C5b und blockieren damit die nachfolgende Bildung des terminalen Komplementkomplexes C5b-9. FerriScan). Dadurch wird die Zelle vor dem körpereigenen Komplementsystem geschützt. Nach Empfehlung der ständigen Impfkommission vom 18.01.2018 ist zusätzlich eine Impfung gegen den in Mitteleuropa prävalenten Meningokokkenstamm B mit Meningokokken-Gruppe-B-Impfstoff (Bexsero oder Trumenba) für diese Risikogruppe vorgesehen. Elektive Operationen sollten direkt nach der letzten Gabe von Eculizumab bzw. Die Therapie erfolgt symptomorientiert. nach den Regeln der tragenden Fachgesellschaften. Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie | Drucken | Details Kategorie: Innere Medizin Zuletzt aktualisiert am Freitag, 19. Current status of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. D58.-: Sonstige hereditäre hämolytische Anämien. Professionelle Referenzartikel sind für die Verwendung durch medizinisches Fachpersonal bestimmt. Als Konsequenz sind Zellen anfäl… Die reversible Nierenfunktionseinschränkung steht vermutlich ursächlich im Zusammenhang mit einem durch die intravasale Hämolyse gesteigertem Stickoxid (NO)-Katabolismus, der zu einer Dysregulation von Endothelzellen und glatten Muskelzellen in der Gefäßwand und daraus resultierender Vaskulopathie/Vasospasmus führt. Daher sollten serielle Proben entnommen werden. C56, C7, C8, C9: Komplement-Komponenten 56, 7, 8 und 9. Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie Bei der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie (PNH) handelt es sich um eine seltene erworbene Erkrankung blutbildender Stammzellen. Inherited complete deficiency of 20-kilodalton homologous restriction factor (CD59) as a cause of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. (english); 2002; 114; 398-401, Suttorp N. et al., Harrisons Innere Medizin, Hrsg. B. zerebrale Venen). Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Die Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) ist eine erworbene korpuskuläre hämolytische Anämie.Mutationsbedingt fehlen der Erythrozyten-Membran Proteine, welche die Erythrozyten bei Stress gegen das Komplement-System schützen. Als diagnostisches Minimalkriterium gilt eine GPI-defiziente Population für mindestens zwei verschiedene GPI-verankerte Proteine auf zwei verschiedenen Zelllinien. PMID:7756661, Lee JW, Jang JH, Kim JS et al. Die Thrombophilie verursacht venöse Thrombosen, vornehmlich an atypischen Stellen: Zum Teil entstehen auch arterielle Thromboembolien (Myokardinfarkt, Apoplex). Nach allogener Transplantation ist die durchflusszytometrische Analyse bei positivem Empfängeranteil in der Chimärismusanalyse alle drei Monate empfohlen, bis die GPI-defiziente Population nicht mehr nachweisbar ist. Bei Transportzeiten > 24 Stunden sollte die Probe gekühlt werden (+1 bis +10oC). Eine laufende Therapie mit Eculizumab sollte bei Diagnose einer Schwangerschaft nicht unterbrochen werden. Diese lässt sich einerseits erfassen durch eine deutliche Erhöhung des pro-BNP Wertes, der hier als Maßstab für die rechtsventrikuläre Dysfunktion eingesetzt worden ist [20]. Immunologie. Bei einem etwaigen Abbruch/Beendigung der Therapie mit Eculizumab bzw. Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie: verbesserte Ergebnisse durch neuartige Strategien Die paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) ist eine seltene, potenziell lebensbedrohliche klonale Erkrankung der hämatopoetischen Stammzellen, welche durch hämolytische Anämie, Knochenmarksversagen, Thrombose und periphere Zytopenie gekennzeichnet ist. Hämosiderinurie unterbunden. Die Anämie ist ein relativ konstant auftretender Laborbefund bei der PNH. Multicenter phase 3 study of the complement inhibitor eculizumab for the treatment of patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Deep sequencing reveals stepwise mutation acquisition in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie in Kombination mit einem Faktor XIII Mangel in der Schwangerschaft A Haensel 1 , M Werling 1 , H Schinzel 2 , H Kölbl 1 , M Tchirikov 1 1 Universitätsfrauenklinik Mainz, Mainz Clinical experiences with 40 patients at one center over 25 years. Ravulizumab (ALXN1210) vs eculizumab in adult patients with PNH naive to complement inhibitors: the 301 study. Late clonal complications in severe aplastic anemia. 2019; Dieser Artikel ist für Medizinische Fachkräfte. Ein signifikanter Anteil der Patienten mit PNH entwickelt Thrombosen, welche überwiegend das venöse System betreffen aber auch arteriell auftreten können (z. Hämolyse, Darüber hinaus treten moderate bis teilweise intensive Schmerzen, insbesondere Rückenschmerzen, Kopfschmerzen, Muskelschmerzen und Bauchschmerzen in Zusammenhang mit hämolytischen Krisen auf. 19. Substitution von Erythrozytenkonzentraten (gewaschene Erythrozytenkonzentrate sind nicht notwendig oder sinnvoll) [26], Gabe von Folsäure (1-5 mg/Tag p.o.) Späth-Schwalbe E, Schrezenmeier H, Heimpel SH. In einer Urin-Stichprobe kann eine Hämoglobinurie möglich sein, wobei sich erhebliche tageszeitliche Variationen zeigen können. Diese Symptome sind durch Behandlung mit Komplement-blockierenden Medikamenten wie Eculizumab oder Ravulizumab positiv beeinflussbar [21]. von einer thrombotisch-thrombozytopenischen Purpura (TTP). The complement inhibitor eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Die Folge ist eine intravasale Hämolyse. In ca. B. mit Eculizumab [28]. Thrombembolische Komplikationen stellen die klinisch relevanteste Komplikation für Patienten mit PNH dar und sind die Hauptursache für die erhöhte Morbidität und Mortalität dieser Erkrankung [13]. Br J Haematol 115:360-368, 2001. DOI:10.1016/j.jhep.2009.06.019, Mathieu D, Rahmouni A, Villeneuve P, Anglade MC, Rochant H, Vasile N. Impact of magnetic resonance imaging on the diagnosis of abdominal complications of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Das Medikament sollte vor allem bei Komplikationen wie durch Hämolyse bedingtem Transfusionsbedarf (hier sollte die Hämolyse- von der Zytopenie-bedingten Anämie unterschieden werden), nach stattgehabten thromboembolischen Ereignissen, PNH-assoziierter Niereninsuffizienz, abdominellen Schmerzkrisen oder anderen schwerwiegenden PNH-bedingten Symptomen [34, 35] eingesetzt werden. Sie ist entsteht vielmehr reaktiv sowie aufgrund eines Folsäure- und Vitamin-B12-Mangels. Die häufigsten Todesursachen sind fulminant verlaufende Thromboembolien, unkontrollierte Infektionen sowie Blutungsereignisse. Durch eine erworbene Mutation im Gen PIG-A kommt es zu einer ver-minderten Bildung von Glykosyl-Phosphatidylinositol- (GPI-) Ankern. bereits bei Schwangerschaftswunsch sollte daher keine Therapie mit Ravulizumab (Bindung an den neonatalen Fc-Rezeptor) erfolgen. Hier sind insbesondere CD55 der sogenannte „Decay accelerating factor (DAF)“ bzw. Differentialblutbild und Retikulozytenzählung, Erythrozytenmorphologie, vor allem wichtig zum Ausschluss von Fragmentozyten in der differentialdiagnostischen Abgrenzung der PNH zur mikroangiopathischen Hämolysen. Was ist eine paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie oder kurz PNH? Bei atypischen klinischen Manifestationen/atypischen durchflusszytometrischen Befunden kann eine erweiterte genetische Diagnostik sinnvoll sein [25]. J Biol Chem 267:25347-25351, 1992. D58.2: Sonstige Hämoglobinopathien. Venöse Thrombosen in PNH Patienten treten in typischen und in atypischen Lokalisationen wie den abdominellen, insbesondere den hepatischen Venen oder Zerebralvenen auf. Obstet Gynecol Surv 61:593-601, 2006. DOI:10.1046/j.1537-2995.1989.29890020439.x, Huang Y, Chen F et al. DOI:10.1182/blood-2018-09-876136, Kulasekararaj AG, Hill A, Rottinghaus ST. Ravulizumab (ALXN1210) vs eculizumab in C5-inhibitor-experienced adult patients with PNH: the 302 study. DOI:10.1046/j.1365-2141.2001.03127.x, Socie G, Rosenfeld S, Frickhofen N, Gluckman E, Tichelli A. Nach der Marktreife von Eculizumab im Jahr 2006 und der Zulassung von Ravulizumab im Jahr 2019 werden aktuell weitere unterschiedliche Substanzen aus dem Bereich der Komplement-Inhibition in klinischen Studien getestet. Berlin: ABW Wissenschaftsverlag; 2016, Herold, G.: Innere Medizin 2019. N Engl J Med 323:1184-1189, 1990. Dadurch kann nach Dissoziation von C5 im Endosom der Antikörper nach extrazellulär recycliert werden [32]. Erstmals wurde die Symptomatik dieser Erkrankung 1882 von Strübling beschrieben. Ferritin, Eisen, Transferrin, Transferrinsättigung, Retikulozytenhämoglobin, löslicher Transferrin-Rezeptor. Dennoch sollte an PNH auch bei arteriellen Ereignissen insbesondere bei nicht vorbestehender Gefäßerkrankung gedacht werden. DOI:10.1007/s00277-019-03770-3, Hillmen P, Muus P, Dührsen U et al. Untersuchungen zu der Verteilung dieser Mutationen in den einzelnen Klonen haben gezeigt, dass im Knochenmark der PNH-Patienten zumeist eine komplexe klonale Hierarchie vorliegt [8]. Eine PNH muss abgegrenzt werden von anderen Coombs-negativen hämolytischen Anämien, z.B. Drei Wochen vor Beginn der Behandlung mit Komplement-Inhibitoren ist eine Impfung gegen Meningokokken obligatorisch vorgesehen. Deshalb zeigen Patienten unter Eculizumab-Therapie auch eine positive Coombs-Reaktion als Zeichen der extravasalen Hämolyse. Biol Blood Marrow Transplant 15:656-661, 2009. Meist manifestiert sich die PNH zwischen dem 25. und 45. einer geänderten klinischen Symptomatik sind die Untersuchungsintervalle individuell anzupassen. Sowohl Cumarine als auch Heparine können therapeutisch und prophylaktisch eingesetzt werden. Direkter (monospezifischer) Antiglobulin-Test (DAT); Blutgruppe. PMID:8167549, Mukhina GL, Buckley JT, Barber JP, Jones RJ, Brodsky RA. JAMA 293:1653-1662, 2005. Damit ist eine Dysfunktion von Endothelzellen sowie eine Aktivierung von Thrombozyten verbunden. Diese Seite wurde zuletzt am 24. Da es sich um eine somatische Mutation handelt, existieren sowohl gesunde als auch betroffene Zellklone in allen drei hämatopoetischen Zellreihen. vorliegen. laborpachmann.de Bei asymptomatischen Patienten wird eine abwartende Haltung empfohlen, ggf. Zu diesen gebundenen Proteinen zählen insbesondere: Beide Komponenten hemmen das Komplementsystem bzw. Die paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH), erstmals im Jahr 1882 von Paul Strübing beschrieben, ist durch eine chronische komplementvermittelte Hämolyse gekennzeichnet. Dabei erhöht die Neutropenie das Risiko für Infektionen, während die Thrombopenie zu Blutungen führen kann. Hierbei kann die Messung der alkalischen Leukozytenphosphatase helfen, deren Konzentration bei der PNH typischerweise erniedrigt ist. mit Eculizumab fortgesetzt werden ohne Hinweise auf ein schlechteres Ansprechen [29]. J Hepatol 51:696-706, 2009. Zusätzlich können Infektionen und andere Situationen über Komplementaktivierung zu einer Exazerbation der Hämolyse führen. Jedoch kann kurativ eine allogene Knochenmarktransplantation durchgeführt werden. Zum Teil finden sich PNH-Patienten, bei denen die Hämolyse im Verlauf milder wird, während die Zytopenie gleichzeitig zunimmt, bis diese in eine aplastische Anämie mündet. Viele PNH-Patienten haben keine klinisch augenscheinliche Hämoglobinurie oder allenfalls intermittierende Episoden, die keine Beziehung zum Tag/Nacht-Rhythmus aufweisen.